Domande e risposte a cura del Comitato Scientifico di ISA-AII
Puoi spiegarci brevemente come funziona una TC perfusionale, e cosa bisogna avere per farla?
La TC di Perfusione (CTP) misura il flusso ematico lungo i capillari cerebrali, cioè il microcircolo cerebrale, mediante l’analisi del primo passaggio di un bolo di mezzo di contrasto (mdc) iodato somministrato per via endovenosa attraverso il letto vascolare cerebrale.
Il presupposto fondamentale è che il mdc utilizzato non è diffusibile perché, non superando la barriera emato-encefalica, rimane confinato a livello intravascolare.
La CTP è una tecnica dinamica basata sull’acquisizione ripetuta di una serie di immagini prima, durante e dopo l’iniezione endovenosa a bolo di mdc iodato. Dopo il posizionamento di due regioni di interesse (ROIs), una su un’arteria l’altra su una vena, si ottengono le curve di attenuazione o concentrazione-tempo dell’input arterioso (AIF) e venoso (VOF) che serve per correggere gli effetti di volume parziale dell’AIF.
A partire dall’AIF si ottiene una curva di funzione residua R(t) con la quale l’algoritmo di deconvoluzione genera le mappe perfusionali:
a) il flusso ematico cerebrale (CBF) = la quantità di sangue che attraversa un certo volume di tessuto in un dato tempo che si misura in ml/100g/min)
b) il volume ematico cerebrale (CBV) = la quantità di sangue che attraversa un certo volume di tessuto che si misura in ml/100g
c) il tempo medio di transito (MTT) = il tempo di circolo = il tempo che impiega il sangue ad attraversare i vasi capillari cerebrali che si misura in secondi
d) tempo al picco massimo della curva di funzione residua (Tmax) = ritardo del bolo di contrasto che si misura in secondi
Al momento si ritiene che le mappe CTP siano in grado di fornire valori assoluti di tipo quantitativo dato che il rapporto concentrazione di mdc/variazioni di densità nel tessuto cerebrale e nei vasi è lineare.
Per ottenere buone mappe di perfusione che possano indagare l’intero encefalo o, in alternativa, tutta la regione sopratentoriale sono oggi necessari apparecchi TC a 128 strati, possibilmente dotati di tecnica toggling table a movimenti alternati, che permettono una copertura anatomica di almeno 8 centimetri `{`1-4`}`.
Il presupposto fondamentale è che il mdc utilizzato non è diffusibile perché, non superando la barriera emato-encefalica, rimane confinato a livello intravascolare.
La CTP è una tecnica dinamica basata sull’acquisizione ripetuta di una serie di immagini prima, durante e dopo l’iniezione endovenosa a bolo di mdc iodato. Dopo il posizionamento di due regioni di interesse (ROIs), una su un’arteria l’altra su una vena, si ottengono le curve di attenuazione o concentrazione-tempo dell’input arterioso (AIF) e venoso (VOF) che serve per correggere gli effetti di volume parziale dell’AIF.
A partire dall’AIF si ottiene una curva di funzione residua R(t) con la quale l’algoritmo di deconvoluzione genera le mappe perfusionali:
a) il flusso ematico cerebrale (CBF) = la quantità di sangue che attraversa un certo volume di tessuto in un dato tempo che si misura in ml/100g/min)
b) il volume ematico cerebrale (CBV) = la quantità di sangue che attraversa un certo volume di tessuto che si misura in ml/100g
c) il tempo medio di transito (MTT) = il tempo di circolo = il tempo che impiega il sangue ad attraversare i vasi capillari cerebrali che si misura in secondi
d) tempo al picco massimo della curva di funzione residua (Tmax) = ritardo del bolo di contrasto che si misura in secondi
Al momento si ritiene che le mappe CTP siano in grado di fornire valori assoluti di tipo quantitativo dato che il rapporto concentrazione di mdc/variazioni di densità nel tessuto cerebrale e nei vasi è lineare.
Per ottenere buone mappe di perfusione che possano indagare l’intero encefalo o, in alternativa, tutta la regione sopratentoriale sono oggi necessari apparecchi TC a 128 strati, possibilmente dotati di tecnica toggling table a movimenti alternati, che permettono una copertura anatomica di almeno 8 centimetri `{`1-4`}`.
Quanto costa? Quanto tempo ci vuole per farla?
Attualmente i costi per l’affitto annuale dei software automatici si aggirano intorno ai 16.000-40.000 euro.
Più precisamente:
a) il costo del modulo parziale costituito dal calcolo automatico del punteggio ASPECTS sulla TC cerebrale senza mdc (e-ASPECTS) e dalla identificazione automatica della sede di occlusione e, per alcuni software, anche dalla valutazione automatica dell’estensione dei circoli collaterali sulla CTA (e-CTA) varia fra i 16.000 e i 20.000 euro
b) il costo del modulo completo che comprende e-ASPECTS, e-CTA ed il calcolo automatico dei parametri del target mismatch di EXTEND, DEFUSE 3 e DAWN sulla CTP è di circa 20.000-40.000 euro
La durata dell’acquisizione della CTP dipende dal protocollo che si decide di utilizzare `{`2,3,5`}`.
a) se si impiega l’acquisizione a singola fase la durata dell’esame deve essere di almeno 60-70 secondi per evitare la troncatura delle curve perfusionali che determina una sottostima delle mappe CBF e CBV ed una sovrastima di quelle MTT e Tmax con conseguente sovrastima della lesione ischemica.
b) se si usa l’acquisizione a doppia fase la durata dell’esame e di circa 2-3 minuti, ma la troncatura delle curve perfusionale è praticamente impossibile.
Più precisamente:
a) il costo del modulo parziale costituito dal calcolo automatico del punteggio ASPECTS sulla TC cerebrale senza mdc (e-ASPECTS) e dalla identificazione automatica della sede di occlusione e, per alcuni software, anche dalla valutazione automatica dell’estensione dei circoli collaterali sulla CTA (e-CTA) varia fra i 16.000 e i 20.000 euro
b) il costo del modulo completo che comprende e-ASPECTS, e-CTA ed il calcolo automatico dei parametri del target mismatch di EXTEND, DEFUSE 3 e DAWN sulla CTP è di circa 20.000-40.000 euro
La durata dell’acquisizione della CTP dipende dal protocollo che si decide di utilizzare `{`2,3,5`}`.
a) se si impiega l’acquisizione a singola fase la durata dell’esame deve essere di almeno 60-70 secondi per evitare la troncatura delle curve perfusionali che determina una sottostima delle mappe CBF e CBV ed una sovrastima di quelle MTT e Tmax con conseguente sovrastima della lesione ischemica.
b) se si usa l’acquisizione a doppia fase la durata dell’esame e di circa 2-3 minuti, ma la troncatura delle curve perfusionale è praticamente impossibile.
Cosa si vede in più, rispetto ad un angio-TC?
CTP e CTA in realtà analizzano aspetti diversi dell’emodinamica cerebrale. La CTP esamina la perfusione microvascolare (il flusso ematico nei capillari cerebrali), mentre la CTA valuta la perfusione macrovascolare (il flusso ematico in arterie e arteriole). Più precisamente la CTP è in grado di delineare con accuratezza l’area ischemica ipoperfusa, distinguendo fra core infartuale `{`CBF relativo (rCBF) < 30% rispetto al lato controlaterale sano`}`, ipoperfusione totale (Tmax > 6 secondi) e penombra ischemica (volume lesione Tmax - volume lesione rCBF). Questo modello, definito mismatch perfusionale, è inoltre la base per calcolare i volumi lesionali di core infartuale, penombra ischemica e mismatch ratio (rapporto fra ipoperfusione totale e core) che rappresentano tutti o in parte il target mismatch di EXTEND, DEFUSE 3 e DAWN `{`2-4`}`. La CTA invece è capace di individuare la sede di occlusione. In realtà, CTA e CTP sono invece complementari nel giudicare l’efficienza dei circoli collaterali. La CTA fornisce informazioni sullo stato dei circoli collaterali a livello piale, mentre la CTP indica lo stato dei circoli collaterali a livello tissutale mediante il Hypoperfusion Intensity Ratio (HIR) che rappresenta il rapporto fra volume di tessuto severamente ipoperfuso (Tmax > 10 sec) e volume totale di tessuto ipoperfuso (Tmax > 6 sec) `{`6,7`}`.
Quando la consiglieresti?
L’utilizzo della CTP attraverso i parametri del target mismatch è raccomandato dalle Linee Guida Italiane della ISA-AII `{`8`}` per la selezione dei pazienti nella finestra tardiva della trombolisi endovenosa (esordio a 4.5-9 ore; criteri EXTEND) e del trattamento endovascolare (esordio a 6-24 ore; criteri DEFUSE 3 e DAWN). In realtà l’uso della CTP potrebbe rivelarsi molto utile anche nella finestra precoce del trattamento endovascolare (esordio entro 6 ore) dato che numerosi studi hanno dimostrato che l’impiego della CTP come strumento di selezione in questo intervallo temporale garantisce percentuali più elevato di prognosi favorevole `{`9`}`. Inoltre, la mappa Tmax permette di identificare occlusioni distali, a volte difficili da individuare con la CTA. Infatti, la topografia della lesione nella mappa Tmax consente di risalire al territorio interessato e quindi al ramo occluso `{`10`}`. Infine, la CTP ha un’accuratezza diagnostica superiore alla TC senza mdc nello svelare la presenza di aree di ipoperfusione territoriale `{`11`}`. Sulla base di queste osservazioni si può sostenere che l’utilizzo della CTP nella finestra precoce del trattamento sia giustificato. Tuttavia, l’argomento è ancora molto dibattuto in letteratura perché sono stati recentemente pubblicati studi con risultati contrastanti. I pazienti sottoposti a trattamento endovascolare entro 6 ore dall’esordio e selezionati con CTP, infatti, dimostravano una scarsa associazione con la prognosi per alcuni autori `{`12`}`, una buona relazione con l’outcome favorevole secondo altri (`{`13,14`}`.
Bibliografia
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Theoretic basis and technical implementations of CT perfusion in acute ischemic stroke, part 1: Theoretic basis. AJNR Am J Neuroradiol 2009; 30: 662-668
2. Christensen S, Lansberg MG. CT perfusion in acute stroke: Practical guidance for implementation in clinical practice. J Cereb Blood Flow Metab 2019; 39:1664-1668.
3. Vagal A, Wintermark M, Nael K, Bivard A, Parsons M, Grossman AW, Khatri P.
Automated CT perfusion imaging for acute ischemic stroke: Pearls and pitfalls for real-world use. Neurology 2019; 93: 888-898.
4. Demeestere J, Wouters A, Christensen S, Lemmens R, Lansberg MG. Review of Perfusion Imaging in Acute Ischemic Stroke: From Time to Tissue. Stroke 2020; 51: 1017-1024.
5. Wintermark M, Albers GW, Alexandrov AV, Alger JR, Bammer R, Baron JC, Davis S, Demaerschalk BM, Derdeyn CP, Donnan GA, Eastwood JD, Fiebach JB, Fisher M, Furie KL, Goldmakher GV, Hacke W, Kidwell CS, Kloska SP, Köhrmann M, Koroshetz W, Lee TY, Lees KR, Lev MH, Liebeskind DS, Ostergaard L, Powers WJ, Provenzale J, Schellinger P, Silbergleit R, Sorensen AG, Wardlaw J, Wu O, Warach S. Acute stroke imaging research roadmap. Stroke 2008; 39: 1621-1628.
6. Wang CM, Chang YM, Sung PS, Chen CH. Hypoperfusion index ratio as a surrogate of collateral scoring on CT angiogram in large vessel stroke. J Clin Med 2021; 10: 1296.
7. Busto G, Morotti A, Carlesi E, Fiorenza A, Di Pasquale F, Mancini S, Lombardo I, Scola E, Gadda D, Moretti M, Miele V, Fainardi E. Pivotal role of multiphase computed tomography angiography for collateral assessment in patients with acute ischemic stroke. Radiol Med 2023; 128: 944-959.
8. Linee Guida ISA-AII. Terapie di rivascolarizzazione dell’ictus ischemico acuto. https://isa-aii.com/linee-guida/linee-guida-attuali/
9. Fainardi E, Busto G, Morotti A. Automated advanced imaging in acute ischemic stroke. Certainties and uncertainties. Eur J Radiol Open 2023; 11: 100524.
10. Amukotuwa SA, Wu A, Zhou K, Page I, Brotchie P, Bammer R. Distal Medium Vessel Occlusions Can Be Accurately and Rapidly Detected Using Tmax Maps. Stroke 202; 52: 3308-3317.
11. Campbell BC, Weir L, Desmond PM, Tu HT, Hand PJ, Yan B, Donnan GA, Parsons MW, Davis SM. CT perfusion improves diagnostic accuracy and confidence in acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 613-618.
12. van Voorst H, Hoving JW, Koopman MS, Daems JD, Peerlings D, Buskens E, Lingsma H, Marquering HA, de Jong HWAM, Berkhemer OA, van Zwam WH, van Walderveen MAA, van den Wijngaard IR, Dippel DWJ, Yoo AJ, Campbell B, Kunz WG, Majoie CB, Emmer BJ; CLEOPATRA; MR CLEAN Registry; CONTRAST Consortium Investigators.Costs and health effects of CT perfusion-based selection for endovascular thrombectomy within 6 hours of stroke onset: a model-based health economic evaluation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024; 95: 515-527.
13. Dhillon PS, Butt W, Podlasek A, McConachie N, Lenthall R, Nair S, Malik L, Booth TC, Bhogal P, Makalanda HLD, Spooner O, Mortimer A, Lamin S, Chavda S, Chew HS, Nader K, Al-Ali S, Butler B, Rajapakse D, Appleton JP, Krishnan K, Sprigg N, Smith A, Lobotesis K, White P, James MA, Bath PM, Dineen RA, England TJ. Perfusion Imaging for Endovascular Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke Is Associated With Improved Functional Outcomes in the Early and Late Time Windows. Stroke 2022; 53: 2770-2778.
14. Schwarz G, Agostoni EC, Saliou G, Hajdu SD, Salerno A, Dunet V, Michel P, Strambo D.
Perfusion Imaging Mismatch Profiles in the Early Thrombectomy Window: A Single-Center Analysis. Stroke 2023; 54: 1182-1191.
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11. Campbell BC, Weir L, Desmond PM, Tu HT, Hand PJ, Yan B, Donnan GA, Parsons MW, Davis SM. CT perfusion improves diagnostic accuracy and confidence in acute ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 613-618.
12. van Voorst H, Hoving JW, Koopman MS, Daems JD, Peerlings D, Buskens E, Lingsma H, Marquering HA, de Jong HWAM, Berkhemer OA, van Zwam WH, van Walderveen MAA, van den Wijngaard IR, Dippel DWJ, Yoo AJ, Campbell B, Kunz WG, Majoie CB, Emmer BJ; CLEOPATRA; MR CLEAN Registry; CONTRAST Consortium Investigators.Costs and health effects of CT perfusion-based selection for endovascular thrombectomy within 6 hours of stroke onset: a model-based health economic evaluation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2024; 95: 515-527.
13. Dhillon PS, Butt W, Podlasek A, McConachie N, Lenthall R, Nair S, Malik L, Booth TC, Bhogal P, Makalanda HLD, Spooner O, Mortimer A, Lamin S, Chavda S, Chew HS, Nader K, Al-Ali S, Butler B, Rajapakse D, Appleton JP, Krishnan K, Sprigg N, Smith A, Lobotesis K, White P, James MA, Bath PM, Dineen RA, England TJ. Perfusion Imaging for Endovascular Thrombectomy in Acute Ischemic Stroke Is Associated With Improved Functional Outcomes in the Early and Late Time Windows. Stroke 2022; 53: 2770-2778.
14. Schwarz G, Agostoni EC, Saliou G, Hajdu SD, Salerno A, Dunet V, Michel P, Strambo D.
Perfusion Imaging Mismatch Profiles in the Early Thrombectomy Window: A Single-Center Analysis. Stroke 2023; 54: 1182-1191.
Le statine sono correlate ad ictus emorragico, demenza o diabete?
Come tutti i farmaci efficaci, anche il trattamento con statine può essere gravato da possibili effetti collaterali. Questi ultimi devono sempre essere soppesati rispetto ai benefici dimostrati su esiti clinici rilevanti.
Una ampia meta-analisi del 2024 di Bétrisey S. e coll. ha mostrato che il rischio di ictus emorragico è statisticamente aumentato in corso di terapie che riducono il colesterolo LDL (LDL-C). In particolare, si è visto che questa relazione sembra emergere negli studi con statine ma non in quelli che hanno impiegato farmaci ipocolesterolemizzanti diversi dalle statine. Dalla meta-regressione esplorativa in esame non si è evidenziata un’associazione tra entità della riduzione della colesterolemia ed il rischio emorragico. Analogamente, non è stata documentata alcuna relazione tra livelli di LDL-C basali o raggiunti in corso di terapia con statina ed il rischio di ictus emorragico. Le terapie ipotrigliceridemizzanti non sono invece risultate associate a rischio emorragico.
È importante sottolineare che la maggior parte dei pazienti in trattamento con statine presenta comorbilità (es. ipertensione, steatosi epatica, ecc.) e/o assume terapie aggiuntive rispetto a quella ipocolesterolemizzante (es. anti-piastrinici), che nel complesso possono influire sul rischio di sanguinamento e quindi confondere l’associazione statistica tra statine e rischio di ictus emorragico.
Un ulteriore aspetto da considerare è che, sebbene il rischio relativo di ictus emorragico sia aumentato del 17% con la statina, il rischio assoluto rimane basso in tutti gli studi di intervento; infatti, si conta 1 evento emorragico cerebrale ogni 3.333 pazienti trattati per 6.7 anni (NNH). Di converso, il numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento ischemico (NNT) in un periodo di 5 anni è pari a 49,8. Da quanto detto, si deduce che il bassissimo rischio di ictus emorragico non dovrebbe precludere l’uso delle statine se clinicamente indicato.
Una ampia meta-analisi del 2024 di Bétrisey S. e coll. ha mostrato che il rischio di ictus emorragico è statisticamente aumentato in corso di terapie che riducono il colesterolo LDL (LDL-C). In particolare, si è visto che questa relazione sembra emergere negli studi con statine ma non in quelli che hanno impiegato farmaci ipocolesterolemizzanti diversi dalle statine. Dalla meta-regressione esplorativa in esame non si è evidenziata un’associazione tra entità della riduzione della colesterolemia ed il rischio emorragico. Analogamente, non è stata documentata alcuna relazione tra livelli di LDL-C basali o raggiunti in corso di terapia con statina ed il rischio di ictus emorragico. Le terapie ipotrigliceridemizzanti non sono invece risultate associate a rischio emorragico.
È importante sottolineare che la maggior parte dei pazienti in trattamento con statine presenta comorbilità (es. ipertensione, steatosi epatica, ecc.) e/o assume terapie aggiuntive rispetto a quella ipocolesterolemizzante (es. anti-piastrinici), che nel complesso possono influire sul rischio di sanguinamento e quindi confondere l’associazione statistica tra statine e rischio di ictus emorragico.
Un ulteriore aspetto da considerare è che, sebbene il rischio relativo di ictus emorragico sia aumentato del 17% con la statina, il rischio assoluto rimane basso in tutti gli studi di intervento; infatti, si conta 1 evento emorragico cerebrale ogni 3.333 pazienti trattati per 6.7 anni (NNH). Di converso, il numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento ischemico (NNT) in un periodo di 5 anni è pari a 49,8. Da quanto detto, si deduce che il bassissimo rischio di ictus emorragico non dovrebbe precludere l’uso delle statine se clinicamente indicato.
Case reports e studi retrospettivi hanno riportato una associazione sporadica e spesso incoerente tra uso di statine e ridotta capacità cognitiva. Pertanto, nel 2012, la Food and Drug Administration statunitense ha messo in guardia su questi possibili effetti avversi. Numerosi trial clinici randomizzati, con statine prima e successivamente con ezetimibe ed anticorpi anti-PCSK9, hanno permesso di escludere un’associazione diretta tra riduzione della colesterolemia e turbe neurocognitive. Relativamente alle statine, una meta-analisi di 36 studi pubblicata nel 2021 sull'European Journal of Preventive Cardiology ha rilevato che l’impiego di statine era associato ad una riduzione significativa del rischio di demenza (OR 0,80; IC 0,75-0,86). Addirittura, è stata documentata una riduzione del 32% del rischio di sviluppare malattia di Alzheimer (OR 0,68; CI 0,56-0,81). In aggiunta, non è stata evidenziata alcuna differenza di risultato tra sessi, statine lipofile e idrofile, ed ancora tra statine a maggiore o minore potenza. Gli autori della stessa meta-analisi hanno quindi ribadito l'assenza di rischio neurocognitivo correlato al trattamento con statine.
Diversi studi osservazionali e meta-analisi di trials randomizzati e controllati hanno dimostrato che alla terapia con statine può seguire un aumento delle diagnosi di nuovi casi di diabete. Le statine si associano ad un moderato aumento dose-dipendente dei casi di diabete, coerente con un lieve innalzamento dei livelli di glucosio circolante. La maggior parte delle nuove diagnosi di diabete successive all’inizio della terapia con statine si verificano in persone con livelli glicemici basali vicini alla soglia diagnostica per il diabete, in soggetti sovrappeso od obesi. È altresì comune osservare nella pratica clinica quotidiana una frequente e talora prevedibile tendenza dei pazienti che normalizzano la propria colesterolemia a discostarsi dal rispetto delle norme comportamentali (es. dieta ipocalorica ed esercizio fisico) maggiormente seguite prima dell’inizio di statine in relazione all’insoddisfacente controllo lipidico. Con queste doverose premesse, è importante sottolineare anche che l’eventuale ed ipotetico impatto sfavorevole sulla salute cardiovascolare derivante dall’aumento statino-indotto dei nuovi casi di diabete viene ampiamente bilanciato dai benefici documentati della stessa terapia (39 mg/dL di riduzione della colesterolemia LDL si accompagnano invariabilmente ad una riduzione di circa il 22% del rischio di eventi cardiovascolari). Ancora una volta, il rischio diabetogeno delle statine non risulta correlato all’entità di riduzione della colesterolemia; infatti, né ezetimibe, né anti-PCSK9 e neppure acido bempedoico, pur consentendo enormi riduzioni della colesterolemia LDL (vedi terapie di combinazione a tre o quattro farmaci) non si associano ad un deterioramento del profilo glicemico.
In prevenzione secondaria possiamo utilizzare una statina qualsiasi o solo quelle studiate nei trials di prevenzione secondaria nell'ictus ischemico?
Le diverse statine hanno dimostrato invariabilmente un beneficio nel ridurre la colesterolemia LDL e nel promuovere un miglioramento della prognosi cardiovascolare tanto in prevenzione primaria quanto in quella secondaria. Il beneficio clinico delle statine è certamente influenzato dal livello di rischio del paziente. Ovviamente, come per tutti i farmaci, esistono statine più o meno efficaci, capaci di impattare quantitativamente in modo diverso sul profilo lipidico. A tale riguardo, esiste pieno consenso scientifico sul fatto che le statine a più alta intensità (es. atorvastatina e rosuvastatina, con maggiore efficacia ipocolesterolemizzante) rappresentino la prima scelta terapeutica ipocolesterolemizzante nei pazienti a più alto rischio cardiovascolare, inclusi i pazienti con pregresso evento ischemico cerebrale.
Possiamo utilizzare indifferentemente il farmaco generico e il branded?
Seppure non esistano studi di confronto tra statine “generiche” e “branded” su end-point clinici cardiovascolari, non vi è motivo di pensare che le due modalità di intervento possano generare effetti clinici diversi. Pertanto, il presumibile vantaggio economico di un farmaco “generico”, purché documentato, dovrebbe essere preso sempre in esame al momento della scelta terapeutica.
In corso di terapia con statina, in caso di aumento della CPKemia, quale potrebbe essere il valore da non superare per mantenere un corretto profilo di sicurezza?
Innanzitutto, di fronte ad un documentato incremento dei livelli di CPK in corso di trattamento con statina (i.e., dopo aver verificato il livello di CPK prima e dopo l’inizio di statina), bisogno assicurarsi che quell’eventuale incremento di CPK sia da correlare alla statina stessa (es. in presenza di mialgie occorse precocemente dopo l’inizio del farmaco, che coinvolgono i muscoli prossimali in modo simmetrico, ecc.) e non sia invece frutto di uno “stress” muscolare occorso nei giorni precedenti il dosaggio di CPK (es. dopo esercizio fisico, procedure masso-fisioterapiche, iniezioni intra-muscolari, traumi di vario tipo, ecc.). Bisogna altresì escludere possibili fattori predisponenti l’aumento di CPK (es. ipotiroidismo non trattato, ipovitaminosi D severa, ecc.). Fatto questo, in presenza di livelli di CPK superiori di oltre 4 volte il limite superiore di normalità (limite da verificare nei diversi laboratori) è necessario sospendere il trattamento con statina e valutare strategie terapeutiche differenti (es. “rechallenge” di una statina con diversa clearance citocromiale - atorvastatina vs rosuvastatina -, ezetimibe, acido bempedoico +/- ezetimibe, anti-PCSK9).
Quando dovremmo prescrivere una statina in prevenzione primaria?
Premesso che i concetti di prevenzione primaria e secondaria possono non intercettare in modo adeguato le reali esigenze di intervento farmacologico con statine (i.e., esistono pazienti in prevenzione primaria che hanno lo stesso livello di rischio e gli stessi obiettivi LDL-C di pazienti in prevenzione secondaria: es. diabetici con evidenza di danno d’organo, Ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) con evidenza di Malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) subclinica, Malattia Renale cronica (CKD) avanzata , ecc.), è bene precisare che esistono situazioni in cui può non essere immediatamente indicato un intervento con statina ed altre in cui la prescrizione è obbligatoria. In un soggetto a basso rischio cardiovascolare (definito sulla base della anamnesi cardiovascolare negativa e la stima del rischio teorico con SCORE-2), la prima linea di intervento raccomandata è quella che mira alla correzione di eventuali stili di vita inadeguati (es. attività fisica, riduzione del consumo di grassi idrogenati, riduzione del peso per i soggetti sovrappeso od obesi, ecc.). In taluni casi, se seguita in modo adeguato, questa strategia “conservativa” non farmacologica riesce a garantire un modesto impatto favorevole sui livelli di LDL-C. In ogni caso, anche quando l’impatto sui livelli di LDL-C fosse minimo, la stessa strategia si è dimostrata capace di migliorare la prognosi cardiovascolare. Laddove, in questa tipologia di soggetti, l’intervento conservativo sullo stile di vita non fosse in grado di garantire il controllo della colesterolemia, esistono strategie, da valutare individualmente, che possono potenziare l’effetto ipocolesterolemizzante dello stile di vita (es. alcuni nutraceutici testati ad hoc, farmaci ipocolesterolemizzanti a minore intensità). Al contrario, sempre in prevenzione primaria, l’indicazione all’intervento farmacologico con statina ed eventuali altri farmaci, in associazione allo stile di vita consono, è assolutamente raccomandato laddove il paziente rientri nelle categorie di rischio alto o molto-alto.
In caso di indicazione alla statina in prevenzione secondaria sarebbe più vantaggioso per il paziente iniziare l'associazione statina/ezetimibe o la monoterapia con statina a dosaggio più elevato?
Seppure le linee guida EAS/ESC 2019 e successive integrazioni (es. ESC 2021) suggeriscano un approccio “stepwise” di intervento farmacologico ipocolesterolemizzante finalizzato al raggiungimento progressivo dell’obiettivo LDL-C (es. inizio con statina ad alta intensità; se questa non consente il raggiungimento dell’obiettivo LDL-C si aggiunge ezetimibe e/o acido bempedoico; se ciò non fosse sufficiente al raggiungimento di un valore adeguato di LDL-C si aggiunge un farmaco anti-PCSK9), è ormai acclarato che un intervento precoce con una combinazione pre-costituita composta da statina ad alta intensità ed ezetimibe ha numerosi vantaggi pratici. Consente una maggiore riduzione della colesterolemia LDL, l’utilizzo in taluni casi di dosi minori di statina ed è accompagnata da una maggiore aderenza terapeutica. Tutto ciò si traduce in una più alta probabilità di raggiungere l’obiettivo LDL-C raccomandato ed in un minore tasso di effetti avversi. Ognuno di questi vantaggi, è intuibile porti a benefici anche sul piano prognostico. Questi concetti sono stati fortemente sostenuti in uno statement del 2021 dell’European Atherosclerosis Society Task Force.