Intravenous Alteplase Versus Best Medical Therapy for Patients With Minor Stroke:
A Systematic Review and Meta-Analysis
Yang Zhang, MPH*; Tian Lv , MD*; Thanh N. Nguyen , MD, PhD; Simiao Wu , MD, PhD; Zhi Li, MD, PhD; Xue Bai Dan Chen, MPH; Chuansheng Zhao , MD, PhD; Wanyi Lin, MD; Shiqin Chen , MD; Yi Sui , MD, PhD
Stroke. April 2024;55:883-892.
INTRODUZIONE
Più del 50% dei pazienti con ictus ischemico acuto presentano sintomi lievi o minori al momento della presentazione iniziale e si stima che un terzo dei pazienti con ictus minore, definito con NIHSS 0-5, sviluppi una grave disabilità entro 90 giorni a causa della progressione dell’ictus o di una recidiva di ictus. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia della trombolisi endovenosa (IVT) con alteplase non è stata completamente affrontata nei pazienti con ictus ischemico acuto minore. Le linee guida del 2019 dell’AHA e dell’ASA indicano che la trombolisi ev con alteplase non è raccomandata entro le 4,5 ore dall’esordio dei sintomi (evidenza di classe B) per pazienti con sintomi lievi non invalidanti (NIHSS 0-5) anche in considerazione del fatto che la maggior parte degli studi con alteplase ha escluso pazienti con un punteggio di NIHSS basso.
L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’efficacia e la sicurezza della trombolisi ev con alteplase con la miglior terapia medica (BMT) mediante la revisione sistematica e la metanalisi di studi controllati randomizzati e studi osservazionali, con l’obiettivo di presentare un quadro aggiornato della letteratura e dati solidi per la formulazione di linee guida basate sull’evidenza per la gestione dei soggetti con ictus ischemico minore.
METODI
Sono stati inclusi pazienti con ictus ischemico minore (punteggio NIHSS, 0-5), di età pari o superiore a 18 anni, che potevano ricevere trombolisi entro 4,5 ore dall’insorgenza dell’ictus o BMT (singolo o doppio antipiastrinico, trattamento anticoagulante, statine, terapia per ridurre la pressione arteriosa, terapia per il controllo della glicemia e altre modifiche dei fattori di rischio come da linee guida).
Gli studi comprendevano pazienti provenienti da vari paesi tra cui Cina, Stati Uniti, Australia.
Sono stati inclusi 3 studi randomizzati che avevano un basso rischio di bias e 17 studi sservazionali ritenuti di alta qualità.
L’outcome primario era un eccellente risultato funzionale a 90 giorni, definito come un punteggio modificato della scala Rankin (mRS) da 0 a 1. Gli endpoint secondari includevano un risultato funzionale favorevole a 90 giorni (punteggio mRS di 0-2), mortalità a 90 giorni, deterioramento neurologico precoce (END), ictus ricorrente e ictus ischemico ricorrente. Gli endpoint di sicurezza includevano l’emorragia intracranica sintomatica (sICH) e la trasformazione emorragica.
RISULTATI
Dopo la revisione accurata della letteratura sono stati inclusi 20 studi, 3 studi randomizzati e 17 studi osservazionali con un totale di 13.397 pazienti di cui 4.972 pazienti che hanno ricevuto IVT e 8.425 pazienti che hanno ricevuto BMT.
Endpoint primario con risultato funzionale eccellente del punteggio mRS da 0 a 1: diciotto studi hanno fornito dati sui punteggi mRS da 0 a 1 a 90 giorni. I tassi di eccellenti risultati funzionali nell’IVT rispetto al gruppo BMT non hanno rivelato alcuna significatività (2252/2717, 82,89% contro 3295/4073, 80,90%, P = 0,274;). Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i gruppi IVT e BMT, con una sostanziale eterogeneità (OR, 1,10 [IC 95%, 0,89–1,37]; I²=56,4%, P=0,002).
Endpoint funzionale favorevole del punteggio mRS da 0 a 2: tredici studi hanno fornito dati sui punteggi mRS da 0 a 2 a 90 giorni. I tassi di esito funzionale favorevole nel gruppo IVT rispetto al gruppo BMT non hanno rivelato alcuna significatività (1790/1960, 91,33% contro 2878/3188, 90,28%, P=0,141;). Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i gruppi IVT e BMT, con bassa eterogeneità (OR, 1,16 [IC 95%, 0,95–1,43]; I²=20,1%, P=0,240).
Mortalità: dieci studi hanno fornito dati sulla mortalità a 90 giorni. I tassi di mortalità nel gruppo IVT e nel gruppo BMT non erano diversi (22/2591, 0,85% contro 45/4282, 1,05%, P=0,096). Non c’era differenza fra i gruppi IVT e BMT, senza eterogeneità (OR, 0,67 [IC 95%, 0,39–1,15]; I²=0%, P=0,690).
Emorragia intracranica sintomatica: undici studi hanno fornito dati sulla prevalenza dell’emorragia intracranica sintomatica. È stato riscontrato un tasso più elevato di sICH nel gruppo IVT rispetto al gruppo BMT (57/3532, 1,61% contro 5/4233, 0,12%, P <0,001;), nonché probabilità più elevate di sICH con IVT, senza eterogeneità (OR, 7,48 [IC al 95%, 3,55–15,76]; I²=0%, P=0,951).
Trasformazione emorragica: tre studi hanno fornito dati sulla trasformazione emorragica. È stato riscontrato un tasso più elevato di trasformazione emorragica nel gruppo IVT rispetto al gruppo BMT (68/1036, 6,56% contro 10/648, 1,54%, P <0,001; nonché probabilità più elevate di trasformazione emorragica con IVT , senza eterogeneità (OR, 4,73 [IC al 95%, 2,40–9,34]; I²=0%, P=0,987).
Questa meta-analisi non mostra alcuna differenza tra IVT e BMT nel trattamento di pazienti con ictus ischemico minore (punteggio NIHSS 0-5) in termini di punteggio mRS da 0 a 1 e punteggio mRS da 0 a 2 a 90 giorni per cui le prove a sostegno dell’IVT nell’ictus acuto minore rimangono inconcludenti.
CONCLUSIONI
Questo studio, che presenta una revisione sistematica e una meta-analisi che esamina l’efficacia della terapia IVT con alteplase nel migliorare gli esiti funzionali nei pazienti con ictus ischemico acuto minore rispetto al BMT disponibile, mostra che l’IVT non è associata ad un miglioramento significativo della prognosi funzionale dei pazienti con ictus ischemico acuto minore a 90 giorni ma è invece associata a un aumento del rischio di emorragia intracranica sintomatica.
BREVE DISCUSSIONE
Un numero crescente di studi sta esplorando la sicurezza e l’efficacia della terapia antipiastrinica a confronto con IVT nei pazienti con ictus minore.
Lo studio PRISMS (Potential of r-tPA for Ischemic Strokes With Mild Symptoms) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di alteplase rispetto alla sola aspirina orale in pazienti con ictus minore (punteggio NIHSS ≤5) e senza deficit invalidante. I risultati preliminari hanno mostrato che alteplase non ha aumentato la probabilità di un buon esito a 90 giorni rispetto all’aspirina, e l’incidenza di sICH è stata maggiore nel gruppo trattato con alteplase rispetto al gruppo di controllo con aspirina. Purtroppo il trial è stato interrotto prematuramente per motivi amministrativi, e <50% dei pazienti ha completato il follow-up, limitando i risultati dello studio.
Il recente studio ARAMIS ha esplorato l’efficacia e la sicurezza dell’aspirina in combinazione con clopidogrel rispetto ad alteplase per il trattamento dell’ictus acuto minore non invalidante. Ha dimostrato che la doppia terapia antipiastrinica era non inferiore ad alteplase nella popolazione con ictus ischemico minore non invalidante in termini di esiti funzionali a 90 giorni e con un minor numero di eventi sICH.
Lo studio TEMPO 2 ha mostrato che non c’è beneficio dal trattamento di pazienti con ictus minore ed occlusione intracranica con tenecteplase rispetto al controllo non sottoposto a trombolisi.
In questa revisione sistematica è stato dimostrato che la terapia antipiastrinica, singola o doppia, non differiva dall’IVT in termini di risultati funzionali favorevoli, il che è in accordo con gli studi PRISMS e ARAMIS.
Questa revisione sistematica presenta limiti di metodo (inclusione di studi non randomizzati) ed inoltre va comunque considerato che la definizione di ictus minore non è sempre sinonimo di ictus non invalidante dal momento che un punteggio di NIHSS ≤5 va inteso non in maniera assoluta ma relativamente alle caratteristiche del paziente, per cui a parità di punteggio potrebbe corrispondere una diversa disabilità: basta pensare ad una afasia espressiva rispetto ad un minimo deficit sensitivo di lato, con impatto ben diverso sulla vita del paziente. Infine, giova ricordare che la metaanalisi su singolo paziente degli studi randomizzati sulla trombolisi (Emberson et al, Lancet 2014) ha confermato l’ efficacia della terapia rispetto ai controlli anche per valori basali di NIHSS fino a 5.
Silvia Cenciarelli e Stefano Ricci