Eilertsen_H, Menon_CS, Law_ZK, Chen_C, Bath_PM, Steiner_T, Desborough_MJR, Sandset_EC, Sprigg_N, Al-Shahi Salman_R.
Haemostatic therapies for stroke due to acute, spontaneous intracerebral haemorrhage.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2023, Issue 10. Art. No.: CD005951.
DOI: 10.1002/14651858.CD005951.pub5.
Background
L’emorragia intracerebrale (ICH) rappresenta il 10-15% di tutti gli ictus nei paesi europei e americani ed è gravata da una prognosi particolarmente severa con una sopravvivenza stimata ad 1 anno del 46% e a 5 anni del 29%. L’espansione dell’ematoma, osservabile nel 20% circa dei casi e prevalentemente entro le prime tre ore dall’evento, rappresenta uno dei principali fattori prognostici sfavorevoli. L’impiego delle terapie emostatiche è finalizzato a rallentare/bloccare il sanguinamento, limitando l’espansione dell’ematoma, con potenziale riduzione del danno cerebrale e miglior esito clinico.
Questo studio rappresenta un aggiornamento della Revisione Cochrane, pubblicata per la prima volta nel 2006 e quindi aggiornata nel 2018.
Obiettivi
Verificare:
- l’effetto globale di ciascun trattamento emostatico nei pazienti adulti con ICH spontanea;
- se il pretrattamento con farmaci antitrombotici modifica l’effetto delle terapie emostatiche acute.
Metodi della ricerca
Le ricerche sono state condotte attraverso diverse fonti elettroniche, tra cui Cochrane Stroke Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Library, MEDLINE Ovid ed Embase Ovid fino al 12 settembre 2022. Inoltre, sono stati esplorati registri internazionali come ClinicalTrials.gov e la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform. Le strategie di ricerca sono state aggiornate per includere nuove parole chiave e voci rilevanti. Infine, sono state esaminate le bibliografie degli articoli pertinenti per individuare ulteriori RCT pubblicati, in corso o non pubblicati.
Criteri di selezione
Sono stati inclusi studi clinici randomizzati (RCT), pubblicati o non pubblicati, con la seguente metodologia di analisi:
Popolazione: pazienti adulti di età > 18 anni affetti da emorragia intracerebrale spontanea
Intervento: qualsiasi trattamento emostatico (ad esempio concentrati di fattori della coagulazione, farmaci antifibrinolitici, trasfusione di piastrine o agenti per antagonizzare l’azione di farmaci antitrombotici)
Comparatore: placebo, controllo aperto o comparatore attivo.
Outcome: come misura di esito principale si è considerata la combinazione di morte e dipendenza (definita come punteggio alla Scala di Rankin modificata compreso tra 4 e 6) a 90 giorni. Tra le misure di esito secondarie, sono state incluse: l’espansione dell’ematoma a 24 ore, gli eventi avversi, in particolare tromboembolici, a 90 giorni, la valutazione della qualità di vita, delle funzioni cognitive e del tono dell’umore a 90 giorni.
Sono stati quindi esclusi gli studi quasi-randomizzati e quelli che includevano pazienti con altre forme di emorragia intracranica (ad es. ematoma subdurale).
Sono stati quindi definiti quattro gruppi di confronto: 1) fattore VII attivato ricombinate contro placebo, 2) farmaci antifibrinolitici contro placebo, 3) trasfusione di piastrine contro trattamento medico abituale in pazienti in terapia antiaggregante piastrinica, 4) plasma fresco congelato contro concentrato di complesso protrombinico per i pazienti in terapia con warfarin.
Raccolta dei dati e analisi
È stato utilizzato il metodo Cochrane standard: due revisori hanno applicato i criteri di inclusione ed esclusione, estratto i dati, valutato il rischio di bias e attribuito il grado di evidenza usando l’approccio GRADE. Un terzo revisore ha arbitrato e riesaminato le decisioni contrastanti.
Risultati principali
Sono stati inclusi venti RCT per un totale di 4652 partecipanti, così suddivisi: 1) nove RCT di fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) confrontato con placebo/controllo aperto (1549 partecipanti), 2) otto RCT di farmaci antifibrinolitici confrontati con placebo/controllo aperto (2866 partecipanti), 3) un RCT di trasfusione piastrinica confrontata con controllo aperto (190 partecipanti), 4) due RCT di concentrato di complesso protrombinico (PCC) confrontato con plasma fresco congelato (FFP) (47 partecipanti). Solo quattro RCT (il 20%) presentavano un basso rischio di bias in tutti i domini considerati.
- Fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) vs placebo/controllo aperto
E’ stata rilevata tra i due gruppi una differenza minima o nulla nel rischio di morte o disabilità a 90 giorni (rischio relativo (RR) 0,88, intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,74-1,05; 7 RCT, 1454 partecipanti; evidenza a bassa certezza), nel rischio di espansione dell’ematoma (RR 0,81, CI al 95% 0,56-1,16; 4 RCT, 220 partecipanti; evidenza a bassa certezza), nel rischio di eventi avversi severi (RR 0,81, CI al 95% 0,30-2,22; 2 RCT, 87 partecipanti; evidenza a certezza molto bassa) e di morte da qualsiasi causa (RR 0,78, CI al 95% 0,56-1,08; 8 RCT, 1544 partecipanti; evidenza a certezza moderata).
- Farmaci antifibrinolitci vs placebo o controllo aperto
E’ stata rilevata tra i due gruppi una differenza minima o nulla nel rischio di morte o disabilità a 90 giorni (RR 1,00, CI al 95% 0,93-1,07; 5 RCT, 2683 partecipanti; evidenza ad alta certezza). È stato riscontrato un ridotto rischio di espansione dell’ematoma con i farmaci antifibrinolitici rispetto al placebo/controllo aperto (RR 0,86, CI al 95% 0,76-0,96; 8 RCT, 2866 partecipanti; evidenza ad alta certezza). Non è stata riscontrata quasi alcuna differenza nel rischio di eventi avversi severi (RR 1,02, CI al 95% 0,75-1,39 evidenza ad alta certezza) e nel rischio di morte da qualsiasi causa (RR 0.82, CI al 95% 0,64-1.06; 1 RCT, 2325 partecipanti; evidenza ad alta certezza), nella qualità della vita (differenza media (MD) 0, CI al 95% -0,03-0,03), del tono dell’umore (MD 0,30, CI al 95% -1,98-2,57) o delle funzioni cognitive (MD -0,37, CI al 95% -1,40-0,66).
- Trasfusione piastrinica vs controllo aperto
La trasfusione di piastrine si associa ad un leggero aumento del rischio di morte o dipendenza a 90 giorni (RR 1,29, CI al 95% 1,04-1,61; 1 RCT, 190 partecipanti; evidenza a certezza moderata). Non è stata rilevata differenza significativa nel rischio di espansione dell’ematoma (RR 1,32, CI al 95% 0,91-1,92; 1 RCT, 153 partecipanti; evidenza a certezza moderata), di eventi avversi severi (RR 1,46, CI al 95% 0,98-2,16) e di morte da qualsiasi causa (RR 1,42, CI al 95% 0,88-2,28)
- Concentrato di complesso protrombinico vs plasma fresco congelato
L’evidenza è risultata molto incerta riguardo l’effetto su rischio di morte/dipendenza a 90 giorni (RR 1,21, CI al 95% 0,76-1,90), espansione dell’ematoma a 24 ore(RR 0,54, CI al 95% 0,23-1,22), eventi avversi (RR 0,27, CI al 95% 0,02-3,74) e morte da qualsiasi causa a 90 giorni (RR 0,49, CI al 95% 0,16-1,56).
Conclusioni degli Autori
Da quanto riscontrato in questa revisione aggiornata Cochrane, comprensiva di 20 RCT condotti su un totale di 4652 pazienti adulti con emorragia intracerebrale spontanea:
- il rFVIIa è risultato poco o per nulla efficace nel ridurre il rischio di morte o dipendenza;
- i farmaci antifibrinolitici sono risultati poco o per nulla efficaci nel ridurre il rischio di morte o dipendenza;
- la trasfusione di piastrine aumenta probabilmente il rischio di morte o dipendenza a 90 giorni;
- le evidenze sugli effetti del PCC rispetto al FFP sono molto incerte.
Eliminando gli RCT a più alto rischio di bias, si è osservato che il rFVIIa potrebbe essere superiore al placebo/controllo aperto nel ridurre il rischio di morte o dipendenza a 90 giorni e nel ridurre il rischio di morte per qualsiasi causa a 90 giorni. Lo studio Naidech 2022 – FASTEST, in corso, potrà aiutarci a determinare il reale potenziale di questo tipo di trattamento. In generale tredici RCT sono in corso che potrebbero aumentare il grado di evidenza.
Tra i principali limiti degli studi analizzati, vi è sicuramente l’eterogeneità nella tempistica di intervento, risultata in alcuni casi piuttosto tardiva (fino a 24h), laddove la maggior parte degli studi in corso prevede una finestra di intervento terapeutico più limitata e precoce. È dunque probabile che gli aggiornamenti futuri di questa revisione prevederanno l’esame delle differenze di effetto in relazione alla tempistica di intervento.
Traduzione a cura di Paolo Candelaresi