Tenecteplase in finestra estesa

Al momento attuale risulta ben chiaro da letteratura e linee guida pubblicate (ESO 2023) che Tenecteplase sia indicato nel trattamento dello stroke ischemico entro 4,5 ore dall’esordio nei pazienti candidabili a trombolisi sistemica.

Le Linee Guida ESO suggeriscono, come consenso di esperti, il possibile uso di Tenecteplase anche in finestra temporale estesa, nei pazienti candidabili a trombolisi sistemica dopo selezione con neuroimaging avanzato., in analogia a quanto suggerito per Alteplase.

Molteplici trial hanno affrontato la questione, alcuni dei quali (TWIST¹, ROSE-TNK²) senza uso estensivo di imaging avanzato, altri (TEMPO-2³) hanno utilizzato metodi “ibridi”; altri ancora (TIMELESS⁴, TRACE-III⁵, CHABLIS-T-II⁶) si sono basati su criteri neuroradiologici modificati rispetto allo studio EXTEND sull’Alteplase⁷ in finestra estesa.

Ad Aprile 2024 Palaiodimou e colleghi⁸ hanno pubblicato una revisione della letteratura comprendente gli studi suddetti, tranne TEMPO-2 e TRACE-III non ancora pubblicati. L’analisi condotta evidenziava come l’utilizzo di tenecteplase in finestra estesa, a prescindere dalla metodica neuroradiologica di selezione, si accompagnasse a un outcome favorevole (inteso come mRS 0-1 a 3 mesi dall’evento) in maniera significativa rispetto al best medical treatment nei 1126 pazienti considerati (OR 1.17 con IC 1.01-1.36).

 

Lo studio TRACE-III, condotto in Cina ha adottato i medesimi criteri di inclusione di neuroimaging avanzato del TIMELESS (core volume<70 mL, rapporto tra area ipoperfusa e core>1.8, differenza assoluta di volume tra zona ipoperfusa e core di almeno 15 mL) e ha valutato l’outcome clinico, inteso come mRS 0-1 a 90 giorni, in 516 pazienti con occlusione di M1 o M2 trattati con tenecteplase vs best medical treatment, in assenza di trombectomia, con esordio dei sintomi tra 4,5 e 24 ore. Il trial ha documentato un significativo aumento di indipendenza funzionale a tre mesi nei pazienti trattati con tenecteplase rispetto al best medical treatment (33 vs 24.2%; OR di 1.37 con IC 1.04-1.81) a fronte di un incrementato rischio di infarcimento emorragico da 0.8% nei pazienti in best medical treatment a 3.0% dei pazienti trattati con tenecteplase.

Nel febbraio 2025 è stato pubblicato lo studio CHABLIS-T-II, condotto in Cina, che ha arruolato 224 pazienti con occlusione di medio-grosso vaso (arteria carotide interna, M1, M2 o arteria cerebrale anteriore) e presenza di alterazioni in TC di perfusione simili a quelle dello studio EXTEND (core volume<70 mL, rapporto tra area ipoperfusa e core>1.2, differenza assoluta di volume tra area ipoperfusa e core di almeno 10 mL) in finestra tra 4,5 e 24 ore, randomizzati a tenecteplase o best medical treatment. L’outcome primario dello studio era definito come riperfusione (ripresa di flusso in almeno il 50% della regione ischemica, valutata in angiografia o controllo di TC di perfusione a 4-6 ore) in assenza di emorragia cerebrale sintomatica entro 24-48 ore dalla randomizzazione ed è stato raggiunto nel 33.3% dei pazienti sottoposti a trombolisi e nel 10.8% dei pazienti allocati a best medical treatment (p=0.001). Non è stata riscontrata alcuna significativa differenza tra i due gruppi in termini di disabilità (mRS0-1 o 0-2) a tre mesi. Il 53% dei pazienti è stato sottoposto ad angiografia; il 7.1% dei pazienti presentava un’occlusione di arteria cerebrale anteriore.

Lo studio TIMELESS, è stato condotto in USA e Canada su 458 pazienti trattati con tenecteplase o placebo nella medesima finestra e utilizzando gli stessi criteri neuroradiologici di selezione dei pazienti del TRACE-III (nel primo studio è stato utilizzato il software RapidAI, nel secondo iStroke 3.13); il 77% dei pazienti è stato sottoposto a trombectomia. L’outcome primario dello studio, rappresentato dalla mediana di  mRS a 3 mesi nei due gruppi di pazienti, non è risultato  significativamente differente tra tenecteplase e placebo (OR 1.13 con IC 0.82-1.57). Non è stata riscontrata una differenza significativa di emorragia intracranica tra i due gruppi (3.2% nei pazienti trattati con tenecteplase e 2.3% in quelli trattati con placebo).

La pubblicazione di TIMELESS, TRACE-III e CHABLIS-T-II consente di riscontrare l’efficacia del trattamento di Tenecteplase in finestra estesa in 971 pazienti selezionati con metodi di neuorimaging avanzati, in termini di mRS 0-1 a 3 mesi (OR 1.23 con IC 1.04-1.46), senza un significativo incremento di emorragie cerebrali sintomatiche (HR 1.68 con IC 0.82-3.45).

I dati ottenuti suggeriscono quindi la effettiva efficacia del trattamento con Tenecteplase in finestra estesa (4,5-24 ore) in pazienti selezionati con metodiche di imaging avanzate, anche se al momento attuale l’effetto è valutabile per tre soli studi.

Si noti inoltre che la percentuale di pazienti trattati con tenecteplase che raggiunge ottimo (mRS 0-1)  o buon (mRS 0-2) recupero funzionale nei tre studi è simile, anche se maggiore nel CHABLIS-T-II che aveva criteri di selezione di TC di perfusione differenti rispetto agli atri due studi (mRS 0-1 32,3% e 0-2 46% in TIMELESS; 33% e 43.6% in TRACE-III; 39.6% e 50.5% in CHABLIS-T-II) nonostante il 77% dei pazienti sia stato sottoposto a trombectomia nel TIMELESS, il 53% nel CHABLIS-T-II  e il trattamento endovascolare non fosse previsto nel TRACE-III.

 

Bibliografia

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4. Albers GW, Jumaa M, Purdon B, Zaidi SF, Streib C, Shuaib A, Sangha N, Kim M, Froehler MT, Schwartz NE, Clark WM, Kircher CE, Yang M, Massaro L, Lu XY, Rippon GA, Broderick JP, Butcher K, Lansberg MG, Liebeskind DS, Nouh A, Schwamm LH, Campbell BCV; TIMELESS Investigators. Tenecteplase for Stroke at 4.5 to 24 Hours with Perfusion-Imaging Selection. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):701-711. doi: 10.1056/NEJMoa2310392.
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8. Palaiodimou L, Katsanos AH, Turc G, Romoli M, Theodorou A, Lemmens R, Sacco S, Velonakis G, Vlachopoulos C, Tsivgoulis G. Tenecteplase for the treatment of acute ischemic stroke in the extended time window: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Neurol Disord. 2024 Jan 6;17:17562864231221324. doi: 10.1177/17562864231221324.

 

Marcello Naccarato

Direttore SU Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina Trieste