ACT Trial (Alteplase Compared to Tenecteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke)
Menon B, Buck B, Singh N, et al. European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022: Abstract 1712. doi: 10.1177/23969873221094907.
L’ACT è un ampio studio clinico randomizzato di fase 3, open-label, di non inferiorità, presentato a Lione (Francia) durante l’European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022, che ha valutato la somministrazione di Tenecteplase (tNK) per via endovenosa (ev) alla dose di 0.25 mg/Kg in bolo vs Alteplase (tPA) ev alla dose standard (0.9 mg/Kg) entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi in 1600 pazienti con ictus ischemico acuto reclutati in 22 centri in tutto il Canada.
La popolazione intention-to-treat ha incluso 806 pazienti trattati con tNK e 771 pazienti trattati con tPA. Le caratteristiche basali erano simili nei due gruppi. L’età media dell’intera coorte era di 73 anni, il 50% dei pazienti era rappresentato da donne e circa il 25% dei pazienti aveva un’occlusione di un grosso vaso. Il punteggio mediano della NIHSS basale era 9 nel braccio tNK e 10 nel braccio tPA.
L’onset-to-door mediano era di 80 minuti e il door-to-needle mediano era di 36 minuti in entrambi i bracci dello studio.
Lo studio ha raggiunto la soglia di non inferiorità per l’endpoint primario, rappresentato dal punteggio mRS 0-1 a 90 giorni (36.9% nel gruppo tNK vs 34.8% nel gruppo tPA), mostrando una differenza di rischio non aggiustata del 2.1% (IC 95%, da -2.6 a 6.9). Il limite di confidenza inferiore di -2,6 era inferiore alla soglia del 5% fissata per la non inferiorità.
Nessuna differenza tra i due gruppi è stata osservata per quanto riguarda gli esiti secondari, tra cui il punteggio mRS 0-2, il punteggio mRS mediano e la durata della degenza.
In termini di sicurezza, i due farmaci non hanno mostrato differenze significative. Rispettivamente nel gruppo tNK e nel gruppo tPA, la mortalità era del 15.2% e del 15.6%, l’emorragia intracranica sintomatica era del 3.4% e del 3.1%, il ricorso a trasfusioni era del 0.7% e del 0.8%, e il riscontro di qualsiasi emorragia intracranica era del 19.4% e del 20.2%.
Nei pazienti con occlusione di grosso vaso e nei pazienti con con tempi di trattamento più brevi (onset-to-needle <180 minuti), il beneficio mostrava un trend a favore del gruppo tNK.
Il tNK 0.25 mg/kg pare un’alternativa molto ragionevole al tPA nei pazienti che soddisfano le indicazioni standard per la trombolisi endovenosa.
NOR-TEST 2A (Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway)
Kvistad CE, Næss H, Helleberg BH, et al. Lancet Neurol. 2022;21:511-519.
Il NOR-TEST 2A è uno studio clinico randomizzato di fase 3, open-label, di non inferiorità, presentato a Lione (Francia) durante l’European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022, e pubblicato su Lancet Neurology, che ha valutato la somministrazione di Tenecteplase (tNK) per via endovenosa (ev) alla dose di 0.4 mg/Kg in bolo vs Alteplase (tPA) ev alla dose standard (0.9 mg/Kg) entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi in pazienti con ictus ischemico acuto con NIHSS ≥6 reclutati in 11 centri norvegesi.
Con una potenza del 90% e un margine di non inferiorità del 3%, la stima della dimensione totale del campione prevedeva il reclutamento di 1036 pazienti randomizzati 1:1. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l’arruolamento di 216 pazienti a causa di un eccesso nei tassi di emorragia intracranica sintomatica nel gruppo tNK. Lo studio è stato designato come parte A per l’analisi; la parte B dello studio è in corso con una dose più bassa di tNK (0.25 mg/kg).
L’età mediana era di 75 anni nel gruppo tNK e 72 anni nel gruppo tPA. Il 55% e il 49% dei pazienti rispettivamente del gruppo tNK e del gruppo tPA era rappresentato da donne. Il punteggio mediano della NIHSS basale era 11 in entrambi i gruppi. Il 57% dei pazienti aveva un’occlusione di un grosso vaso in entrambi i gruppi. Il 34% e il 41% dei pazienti rispettivamente del gruppo tNK e del gruppo tPA è stato trattato con trombectomia. L’onset-to-needle mediano era di 93 minuti nel gruppo tNK e 99 minuti nel gruppo tPA.
Dopo l’esclusione di 9 pazienti randomizzati ma non trattati e 3 pazienti trattati che hanno revocato successivamente il consenso all’analisi dei dati, 204 pazienti sono entrati nell’analisi intention-to-treat, di cui 100 sono stati assegnati a tNK e 104 a tPA. Un punteggio mRS 0-1 a 90 giorni è stato riportato meno frequentemente nei pazienti trattati con tNK rispetto a tPA (32% vs 51%; OR non aggiustato 0.45, IC 95% 0.25-0.80; p=0.0064). Qualsiasi emorragia intracranica era significativamente più frequente nel gruppo tNK rispetto a tPA (21% vs 7%; OR non aggiustato 3.68, IC 95% 1.49-9.11; p=0.0031). Anche la mortalità a 3 mesi era significativamente più alta nel gruppo tNK rispetto ad alteplase (16% vs 5%; OR non aggiustato 3.56, IC 95% 1.24.10.21; p=0.013). Sono stati riportati numericamente più casi di emorragia intracranica sintomatica nel gruppo tNK rispetto a tPA (6% vs 1%; OR non aggiustato 6.57, IC 95% 0.78-55.62; p=0.061)
Alcune caratteristiche basali dei 204 pazienti entrati nell’analisi intention-to-treat risultano sbilanciate a sfavore del gruppo tNK (età >80 anni: 31% vs 18%, storia di ipertensione: 56% vs 46%, storia di precedente ictus ischemico: 17% vs 10%, punteggio mRS pre-stroke >0: 40% vs 27%). Inoltre, il 12% dei pazienti del gruppo tPA ha avuto una diagnosi finale di stroke mimic contro il 3% del gruppo tNK. Gli autori ritengono che lo sbilanciamento sia avvenuto per caso. Tuttavia, gli stessi autori aggiungono che l’assegnazione casuale con buste di randomizzazione era un possibile limite dello studio e teoricamente causa dello sbilanciamento di alcune caratteristiche basali tra i due gruppi.
I trial ACT e NOR-TEST 2A si completano a vicenda in quanto sappiamo da ACT che la dose 0.25 mg/Kg di tNK è equivalente a tPA, ma sappiamo anche da NOR-TEST 2A che la dose di 0.4 mg/kg non è sicura. Rimaniamo in attesa dei risultati del NOR-TEST 2B, il trial in corso con una dose 0.25 mg/kg di tNK.
TASTE-A (Comparison of tenecteplase with alteplase for the early treatment of ischaemic stroke in the Melbourne Mobile Stroke Unit)
Bivard A, Zhao H, Churilov L, et al. Lancet Neurol 2022;21:520-27.
Il TASTE-A è uno studio clinico randomizzato di fase 2, open-label, presentato a Lione (Francia) durante l’European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022 e pubblicato su Lancet Neurology, che ha valutato la somministrazione in Stroke Unit mobile di Tenecteplase (tNK) per via endovenosa (ev) alla dose di 0.25 mg/Kg in bolo vs Alteplase (tPA) ev alla dose standard (0.9 mg/Kg) entro 4.5 ore dall’esordio dei sintomi in pazienti con ictus ischemico acuto afferenti in 5 centri di Melbourne (Australia).
Dei 104 pazienti randomizzati, 55 hanno ricevuto tNK e 49 hanno ricevuto tPA. L’età mediana era di 76 anni nel gruppo tNK e 73 anni nel gruppo tPA. Il 40% e il 39% dei pazienti rispettivamente del gruppo tNK e del gruppo tPA era rappresentato da donne. Il punteggio mediano della NIHSS basale era 8 in entrambi i gruppi. Il 49% e il 39% dei pazienti rispettivamente del gruppo tNK e del gruppo tPA aveva un’occlusione di un grosso vaso. L’onset-to-needle mediano era di 97 minuti nel gruppo tNK e 92 minuti nel gruppo tPA.
All’arrivo in ospedale, il volume mediano della lesione nelle immagini di perfusione, che rappresentava l’endpoint primario, era significativamente più piccolo nel gruppo tNK rispetto al gruppo tPA (12 ml vs 35 ml; tasso di incidenza aggiustato 0.55, IC 95% 0.37-0.81; p=0.0030). I pazienti trattati con tNK hanno anche avuto una maggiore riduzione del pre-specificato esito secondario di efficacia rappresentato dalla differenza della NIHSS mediana calcolata in Stroke Unit mobile e quella calcolata l’arrivo in pronto soccorso, rispetti ai pazienti trattati con tPA (differenza aggiustata in mediane 1.0, IC 95% 0.1-1.9; p=0.030).
Non sono state osservate differenze significative tra i pazienti trattati con tNK rispetto ai pazienti trattati con tPA sulla mRS a 90 giorni (OR aggiustato 1.03, IC 95% 0.51-2.09; p=0.93). Cinque (9%) pazienti assegnati a tNK e 5 (10%) pazienti assegnati a tPA sono deceduti per qualsiasi causa a 90 giorni (OR aggiustato 1.12, IC 95% 0.26-4.90; p=0.88). Nessun caso di emorragia intracranica sintomatica è stato riportato nei due gruppi di trattamento.
Per quanto riguarda gli endpoint secondari legati ai risultati del processo di cura e dell’imaging, i pazienti trattati con tNK hanno avuto un significativo tempo più breve tra l’imaging effettuato in Stroke Unit mobile e l’inizio del trattamento trombolitico rispetto ai pazienti trattati con tPA (mediana 13 vs 19 minuti; differenza aggiustata in mediane –6.1, IC 95% da –9.6 a –2.6; p=0.0010). Anche il trattamento trombolitico è stato avviato in modo significativamente più veloce dal momento dell’arrivo della Stroke Unit mobile nel gruppo tNK rispetto al gruppo tPA (mediana 30 vs 37 minuti; differenza aggiustata in mediane –7.0, IC 95% da –11.9 a –2.11; p=0.005). I pazienti trattati con tNK aveva una percentuale maggiore di migrazione distale del coagulo tra l’imaging in Stroke Unit mobile pre-trattamento e l’imaging in pronto soccorso post-trattamento rispetto ai pazienti trattati con tPA (36% vs 16%; OR 2.9, IC 95% 1.1-7.5; p=0.024). Tredici (24%) pazienti del gruppo tNK e 11 (22%) pazienti del gruppo tPA sono stati trattati con trombectomia. Il 90% della coorte complessiva ha ottenuto una riperfusione a 24 ore (32 su 35 [91%] pazienti trattati con tNK e 29 su 25 [83%] pazienti trattati con tPA).
Il trattamento con tNK in Stroke Unit mobile MSU ha mostrato un tasso superiore di riperfusione precoce rispetto a tPA e non sono stati rilevati problemi di sicurezza. Il campione risulta di dimensioni limitate per mostrare differenze su endpoint clinici.
TWIST (Tenecteplase in Wake-Up Ischaemic Stroke Trial).
Roaldsen MB, Eltoft A, Søyland MH, et al. European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022: Abstract 1799. doi: 10.1177/23969873221094907.
Il TWIST è uno studio clinico randomizzato di fase 3, open-label, presentato a Lione (Francia) durante l’European Stroke Organisation Conference (ESOC) 2022, che ha valutato la somministrazione di Tenecteplase (tNK) per via endovenosa (ev) alla dose di 0.25 mg/Kg in bolo vs nessun trattamento trombolitico in pazienti con ictus ischemico acuto entro 4.5 ore dal risveglio. Lo studio è stato interrotto per futilità dopo l’inclusione di 578 dei 600 pazienti previsti. Di questi, 288 pazienti (57% maschi) sono stati trattati con tNK e 290 pazienti (58% maschi) rappresentavano il gruppo di controllo. L’età media dei pazienti era di 73 anni in entrambi i gruppi. Il punteggio mediano della NIHSS basale era 6 in entrambi i gruppi. Il tempo mediano dal risveglio alla randomizzazione era di 173 minuti nel gruppo tNK e 175 minuti nel gruppo di controllo
Nessuna differenza significativa è stata trovata tra i due gruppi sulla mRS a 90 giorni (endpoint primario) e sul punteggio della mRS 0-1 a 90 giorni 0-1 (45% nel gruppo tNK vs 38% nel gruppo di controllo).
Qualche osservazione aggiuntiva è possibile sulla base dei dati comunicati: analizzando la differenza tra 45% 3 38% , i limiti di confidenza della differenza del 7% sono -0,8/15%, ovvero un chiaro trend (anche se non formalmente significativo, ma clinicamente rilevante) a favore del tNK- L’ odds ratio calcolato in base a queste percentuali è 1,35, con LC da 0,97 a 1,88, anche qui con un chiaro trend a favore del tNK.
a cura di Manuel Cappellari, Stefano Ricci, Danilo Toni.